« La confirmation de la conformité aux exigences générales pertinentes en matière de sécurité et de performances énoncées à l’annexe I dans des conditions normales d’utilisation d’un dispositif, ainsi que l’évaluation des effets secondaires indésirables et du caractère acceptable du rapport bénéfice/risque [2] visé à l’annexe I, sections 1 et 8, sont fondées sur des données cliniques apportant une preuve clinique suffisante, notamment, le cas échéant, les données pertinentes visées à l’annexe III […]. A cet effet, les fabricants planifient, réalisent et documentent une évaluation clinique conformément au présent article et à l’annexe XIV, partie A ».

Ainsi, l’article 61, paragraphe 1, énonce-t-il avec clarté la finalité des investigations cliniques. En se référant plutôt à des performances qu’à des preuves cliniques, le paragraphe 1 de l’article 56 du Règlement 2017/746 relatif aux DM DIV énonce la même obligation de documenter la conformité aux exigences essentielles par une observation clinique du DM DIV.

De façon significative, les obligations imposées aux fabricants en matière d’évaluation clinique/évaluation des performances – comme de notification en matière de vigilance (cf. ch. XIII) qui, dans les directives, n’étaient prévues que dans les annexes, figurent donc maintenant dans le corps des Règlements.

L’investigation clinique est elle-même définie à l’article 2, point 45), du Règlement 2017/745 comme « toute investigation systématique impliquant un ou plusieurs participants humains destinée à évaluer la sécurité ou les performances d’un dispositif », cependant que, dans le cas des DM DIV, l’étude des performances est définie, au point 42 de l’article 2 du Règlement 2017/746, comme « toute étude destinée à établir ou à confirmer les performances analytiques ou cliniques d’un dispositif ». Selon l’exposé des motifs des Règlements, les processus d’évaluation clinique (évaluation des performances dans le cas des DM/DIV) et de gestion des risques doivent être interdépendants [3].

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A - L’obligation et les conditions de l’évaluation

A titre liminaire, on mentionnera que les règles applicables à la conduite de l’évaluation clinique/l’évaluation des performances sont proches de celles applicables dans le cas de l’évaluation clinique d’un médicament à usage humain, telles que celles-ci résultent du règlement (UE) 536/2014 du 16 avril 2014, déjà mentionné.

Pour tous les dispositifs de classe III et pour les dispositifs de classe IIbdestinés à administrer dans l'organisme et/ou à retirer de l'organisme un médicament,le fabricant peut, avant d'effectuer son évaluation clinique et/ou son investigation clinique, consulter un groupe d’experts. Il doit alors tenir compte de son avis (article 61, paragraphe 2).

Dans le cas des dispositifs implantables et des dispositifs de classe III, des investigations cliniques sont conduites, sauf si le DM a été conçu en modifiant un DM déjà commercialisé par le même fabricant, si le fabricant a démontré que le dispositif modifié est équivalent au dispositif commercialisé et si l'évaluation clinique du dispositif commercialisé suffit à démontrer la conformité du dispositif modifié avec les exigences pertinentes en matière de sécurité et de performances (article 61, paragraphe 4).Pour ces dispositifs, les fabricants doivent résumer les résultats de l’évaluation clinique dans un document rendu public[4].

Dans le secteur des DM DIV, les données concernant les DM de classes C et D doivent être mises à jour régulièrement (au moins une fois par an) et les fabricants doivent résumer les résultats de l’évaluation des performances dans un document rendu public[5]. De plus, des exigences particulières s’appliquent aux études des performances dans le cadre desquelles des échantillons sont obtenus par prélèvement chirurgical invasif aux seules fins de l’étude ou qui constituent des études interventionnelles au sens de l’article 2, point 46 (voir ch. VI), ou encore dont la réalisation suppose des procédures invasives supplémentaires ou d’autres risques pour les patients (article 58, paragraphe 1). Outre les exigences de l’article 57 et de l’annexe XIII, ces études doivent respecter les articles 58 à 77, ainsi que l’annexe XIV. Les mêmes exigences s’imposent à l’égard des études des performances des diagnostics compagnons (cf. ch. VI) (article 58, paragraphe 2).

Le fabricant d’un DM pour lequel il a été démontré que celui-ci est équivalent à un dispositif déjà commercialisé et non fabriqué par lui peut également se prévaloir des dispositions rappelées plus haut pour ne pas conduire d’investigation clinique si, en plus des conditions précitées, il existe un accord entre les deux fabricants qui accorde explicitement au fabricant du second dispositif un accès total et permanent à la documentation technique du premier, et si l'évaluation clinique d'origine a été effectuée conformément aux exigences du Règlement (article 61, paragraphe 5).

L’obligation de conduire des investigations cliniques ne s'applique pas aux dispositifs implantables et aux dispositifs de classe III qui ont été légalement mis sur le marché ou mis en service et pour lesquels l'évaluation clinique est fondée sur des données cliniques suffisantes, et est conforme à la spécification commune par produit qui est applicable pour l'évaluation clinique de ce type de dispositif [6] (article 61, paragraphe 6, point a)).

Dans le cas des produits n'ayant pas de destination médicale prévue, énumérés à l'annexe XVI (
cf. ch. II
), l'obligation de démontrer l'existence d'un bénéfice clinique s'entend comme une obligation de démontrer la performance du dispositif. Des investigations cliniques sont conduites pour ces produits, sauf si la prise en compte des données cliniques existantes provenant d'un DM analogue est dûment justifiée.

L'évaluation clinique, ses résultats et la preuve clinique qui en découle sont documentés dans le rapport sur l'évaluation clinique qui, sauf pour ce qui est des dispositifs sur mesure (cf. ch. VI), fait partie de la documentation technique relative au dispositif concerné visée à l’annexe II (article 61, paragraphe 12).

La Commission peut, en tenant dûment compte des progrès techniques et scientifiques, adopter des actes d'exécution dans la mesure nécessaire pour résoudre les problèmes liés à des différences d'interprétation et à l'application de cette réglementation (articles 61, paragraphe 13, et 56, paragraphe 7) (cf. Tableaux C et D).

Les investigations cliniques sont conçues, autorisées, conduites, documentées et notifiées conformément aux dispositions du Règlement lorsqu'elles sont effectuées dans le cadre de l'évaluation clinique en vue de l'évaluation de la conformité.

Lorsque le promoteur d'une investigation clinique/étude des performances n'est pas établi dans l'Union, il veille à ce qu'une personne physique ou morale y soit établie en qualité de représentant légal,chargé de garantir le respect des obligations incombant au promoteur au titre du Règlement (article 62, paragraphe 2 et article 58, paragraphe 4).

Les investigations cliniques sont conçues et conduites de manière à garantir la protection des droits, de la sécurité, de la dignité et du bien-être des personnes y participant.

En vertu des articles 62, paragraphe 4, et 58, paragraphe 5, une investigation clinique/étude des performances ne peut être conduite que si :

  • l'investigation clinique/étude des performances (cf. ch. VI) fait l'objet d'une autorisation par le ou les États membres dans lesquels elle doit être conduite ;
  • un comité d'éthique (cf. ch. VI et
    VII
    ), instauré conformément au droit national, n'a pas émis d'avis défavorable en rapport avec l'investigation clinique/étude des performances ;
  • le promoteur (cf.
    ch. VI
    ), ou son représentant légal ou une personne de contact, est établi dans l'Union ;
  • les populations et participants vulnérables bénéficient d'une protection appropriée ;
  • les bénéfices attendus pour les participants ou la santé publique justifient les risques et inconvénients prévisibles et le respect de cette condition est contrôlé en permanence ;
  • le participant ou son représentant légal a donné son consentement éclairé ;
  • le participant ou son représentant légal a reçu les coordonnées d'une entité auprès de laquelle il peut recevoir de plus amples informations en cas de besoin ;
  • les droits du participant à l'intégrité physique et mentale, au respect de la vie privée et à la protection des données sont préservés ;
  • l'investigation clinique/étude des performances a été conçue pour causer aussi peu de douleur, de désagrément et de peur que possible et pour réduire autant que possible tout autre risque prévisible pour les participants ;
  • les soins médicaux dispensés aux participants sont de la responsabilité d’une personne habilitée par le droit national à dispenser les soins concernés aux patients ;
  • aucune contrainte (ou incitation indue dans le cas des DM DIV) n'est exercée sur le participant ou, le cas échéant, son représentant légal ;
  • le ou les dispositifs en question faisant l'objet d'une investigation respectent les exigences générales en matière de sécurité et de performances (et pour les DM DIV, dans le cas d’études des performances cliniques, les performances analytiques ont été démontrées ; dans le cas d’études interventionnelles des performances cliniques, la validité scientifique a également été démontrée ; et, dans tous les cas, la sécurité technique du dispositif au regard de son utilisation a été démontrée) ;

Tout participant ou, s'il n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant légal, peut se retirer de l'investigation clinique/étude des performances à tout moment en révoquant son consentement éclairé (article 62, paragraphe 5, et article 58, paragraphe 6).

L'investigateur (
cf. ch. VI
) est une personne dont la profession donne le droit, dans l'État membre concerné, de jouer le rôle d'investigateur (article 62, paragraphe 6 et article 58, paragraphe 7).

Les installations dans lesquelles l'investigation clinique/étude des performances doit s'effectuer sont appropriées pour la conduite de celle-ci et sont similaires à celles dans lesquelles le dispositif est destiné à être utilisé (article 62, paragraphe 7, et article 58, paragraphe 8).

B - Le consentement éclairé (cf. ch. VI )

Le « consentement éclairé » est défini aux points 55 de l’article 2 du Règlement 2017/745 et 58 de l’article 2 du Règlement 2017/746 comme « l’expression, par un participant, de son plein gré et en toute liberté, de sa volonté de participer à une investigation clinique (étude des performances) particulière, après avoir pris connaissance de tous les éléments de l’investigation clinique (l’étude des performances) qui lui permettent de prendre sa décision ou, dans le cas des mineurs et des personnes incapables, une autorisation ou un accord de leur représentant légal de les faire participer à l’investigation clinique (l’étude des performances) ».

Le consentement éclairé est écrit, daté et signé par la personne qui effectue l'entretien et par le participant ou par son représentant légal après que celui-ci a été dûment informé.

Les informations communiquées au participant ou à son représentant légal pour obtenir son consentement éclairé permettent de comprendre l'investigation clinique/étude des performances, les droits et garanties du participant, les conditions dans lesquelles l'investigation clinique/étude des performances doit avoir lieu ainsi que les traitements alternatifs éventuels. Ces informations sont complètes et fournies lors d'un entretien préalable. Elles comprennent des informations sur le système d'indemnisation des dommages applicable, ainsi que le numéro d'identification unique. Ces informations sont préparées par écrit et mises à la disposition du participant lors de l'entretien. Une attention particulière est apportée aux besoins d'information des groupes spécifiques de patients et des participants individuels. Les Etats membres peuvent prévoir que, en plus du consentement éclairé donné par le représentant légal, un mineur en mesure de se forger une opinion et d'évaluer les informations qui lui sont données donne également son accord pour participer à une investigation clinique/étude des performances (articles 63 et 59).

Des règles particulières s’appliquent à l’égard des participants incapables (articles 64 et 60), des mineurs (articles 65 et 61), ainsi que pour les femmes enceintes ou allaitantes (articles 66 et 62). En outre, les Etats membres peuvent maintenir en vigueur des mesures nationales concernant les personnes accomplissant un service militaire obligatoire, les personnes privées de liberté, les personnes ne pouvant pas participer à des investigations cliniques en raison d’une décision de justice, ainsi que les personnes placées dans des établissements d’hébergement et de soins (articles 67 et 63). En France, le CSP, pour la quasi-totalité des catégories de population visées par le Règlement européen, prévoit, dans ses articles L 1121-5 à L 1121-9, des dispositions particulières auxquelles est subordonnée la participation à un essai clinique.

C - La compensation des dommages

Les États membres veillent à ce que des systèmes de compensation de tout dommage que subirait un participant en raison de sa participation à une investigation clinique/étude des performances conduite sur leur territoire soient en place sous la forme d'une assurance, d'une garantie ou de dispositions similaires (articles 69 et 65). En France, l’article L 1121-10 du CSP fait obligation au promoteur d’un essai clinique de souscrire une assurance de responsabilité civile.

D - L’évaluation coordonnée

Une procédure d’examen coordonné des investigations cliniques/études de performances est organisée qui, jusqu’au 27 mai 2027 pour les DM et 27 mai 2029 pour les DM DIV, n’est applicable que dans les Etats membres qui ont accepté le recours à cette procédure (articles 78 et 74, paragraphes 14). Pour les autres Etats membres, cette procédure s’appliquera à compter du 26 mai 2027 (articles 123, paragraphe 3, point h) et 113, paragraphe 3, point g). (Voir Tableau A). Comme il a déjà été exposé ( ch. III – L’entrée en vigueur et les dates d’application des Règlements), cette procédure est inspirée des pratiques qui se sont développées dans le cadre des essais cliniques sur le médicament humain (règlement (UE) n° 536/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE (JOUE L 158 27 mai 2014 p. 1)). Dans ce cadre, s’est en effet constitué le Clinical Trials Facilitation Group (CTFG), constitué des responsables des autorités nationales en charge des essais cliniques sur le médicament qui propose, sur une base volontaire, une évaluation coordonnée des essais cliniques (Volontary Harmonization Procedure (VHP)).

E - Dispositions transitoires

En vertu de l’article 120, paragraphe 11, du Règlement 2017/745, les investigations cliniques qui ont débuté avant le 26 mai 2021 dans le respect des directives peuvent être poursuivies après cette date. Toutefois, à compter de cette date, la notification d’événements indésirables graves et de défectuosités de dispositifs (cf. ch. VI) s’effectue conformément au Règlement.

F - Le droit français est-il conforme au droit européen ?

L’article L 1121-1 du CSP distingue trois catégories de recherches :

  • les recherches non interventionnelles (recherches observationnelles) visées au 3° de l’article L 1121-1 du CSP ; elles sont seulement soumises à l’avis du CPP. La liste des recherches concernées est fixée par un arrêté ministériel du 12 avril 2018 (JORF du 17 avril 2018, texte n° 11) ;
  • « les recherches interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle » visées au 1° de l’article L 1121-1 du CSP ; elles sont soumises à l’avis du CPP et à l’autorisation de l’ANSM[7];
  • « les recherches interventionnelles qui ne comportent que des risques et des contraintes minimes » visées au 2° de l’article L 1121-1 du CSP ; elles ne sont soumises qu’à l’avis du CPP. La liste des recherches concernées est fixée par un arrêté ministériel du 12 avril 2018 (JORF du 17 avril 2018, texte n° 10).

Quant au CPP territorialement compétent, il est désigné de façon aléatoire parmi les comités disponibles et disposant de la compétence nécessaire à l'examen du projet (loi n° 2018-892 du 17 octobre 2018 (JORF du 18 octobre 2018, texte n° 1).

On voit ainsi que le droit français des essais cliniques n’est pas en conformité avec le droit européen sur plusieurs points. Deux non-conformités au moins apparaissent majeures et indiquent que le droit français devrait être modifié prochainement : tel est l’objet de l’habilitation donnée au Gouvernement, en dépit de la résistance du Sénat, par le projet de loi relatif à la bioéthique déjà évoqué ( ch. IV), pour adopter « toutes les mesures de coordination, d’abrogation et de simplification nécessaires » pour mettre le droit français en cohérence avec les Règlements.

  • La première non-conformité concerne la distinction entre les différentes catégories de recherches. En effet, là où le droit français distingue trois catégories de recherches, le Règlement 2017/746 n’en distingue que deux, selon que la recherche est ou non interventionnelle. On peut donc penser que la catégorie des recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes visées au 2° de l’article L 1121-1 du CSP devrait à moyen terme cesser de voir le jour pour être rangée dans la catégorie des recherches interventionnelles en général ;
  • La seconde non-conformité concerne le consentement qui, aux termes des Règlements, est requis pour tout type de recherches, interventionnelle ou non, ce qui n’est pas le cas en droit français actuellement. En effet, pour les recherches non interventionnelles (catégorie 3), seule la non-opposition du participant est exigée.
Fiche n° 6

La demande relative aux investigations cliniques/études des performances (articles 70 et 66)

  1. Le promoteur d'une investigation clinique introduit auprès de l'État membre ou des États membres dans lesquels cette investigation clinique doit être conduite une demande via le système électronique relatif aux investigations cliniques/études des performances.
  2. Lorsque l'État membre concerné estime que l'investigation clinique/étude des performances pour laquelle une demande a été introduite ne relève pas du Règlement ou que le dossier de demande est incomplet, il en informe le promoteur, qui dispose d'un délai maximal de dix jours pour formuler des observations ou compléter la demande. L'État membre concerné indique au promoteur, dans un délai de cinq jours suivant la réception des observations ou des informations complémentaires demandées, si l'investigation clinique/étude des performances est réputée relever du Règlement et si la demande est complète.
  3. La date à laquelle le promoteur est informé correspond à la date de validation de la demande. Lorsque le promoteur n’est pas informé, la date de validation correspond au dernier jour des délais visés par le Règlement.
  4. Le promoteur peut débuter l'investigation clinique/étude des performances :
    • dans le cas de dispositifs de classe I faisant l'objet d'une investigation ou de dispositifs non invasifs de classe IIa et IIb (ou pour les DM DIV, lorsque des échantillons sont obtenus par prélèvement chirurgical invasif aux seules fins de l’étude mais que ce prélèvement ne présente pas un risque clinique majeur pour le participant), immédiatement après la date de validation de la demande et pour autant que le comité d'éthique de l'État membre concerné n'ait pas émis d'avis défavorable ;
    • dans les autres cas, dès que l'État membre concerné a notifié son autorisation au promoteur et pour autant que le comité d'éthique de l'État membre concerné n'ait pas émis d'avis défavorable. L'État membre notifie l'autorisation au promoteur dans un délai de quarante-cinq jours suivant la date de validation.
Fiche n°7

Le déroulement d’une investigation clinique/étude des performances (articles 70 à 80 et 68 à 74)

  1. Le promoteur et l'investigateur ((cf. ch. VI) veillent à ce que l'investigation clinique/étude des performances soit conduite conformément au protocole d'investigation clinique/plan d’étude des performances qui a été approuvé (article 71, paragraphe 1, et article 68, paragraphe 1).
  2. Le promoteur assure un suivi approprié de la conduite de l'investigation clinique/étude des performances (article 71, paragraphe 2, et article 68, paragraphe 2).
  3. Toutes les informations relatives aux investigations cliniques/études des performances sont enregistrées, traitées, gérées et archivées par le promoteur ou l'investigateur de manière à pouvoir être notifiées, interprétées et vérifiées avec précision dans le respect de la confidentialité des informations et des données à caractère personnel relatives aux participants.Des mesures techniques et organisationnelles appropriées sont mises en œuvre afin que les informations et les données à caractère personnel soient respectées (article 71, paragraphes 3 et 4, et article 68, paragraphes 3 et 4).
  4. Les États membres inspectent le ou les sites d'investigation clinique/étude des performances afin de vérifier que l'investigation clinique/étude des performances est conduite dans le respect des exigences du Règlement (article 71, paragraphe 5, et article 68, paragraphe 5).
  5. Le promoteur établit une procédure pour les situations d'urgence qui permet l'identification immédiate et le rappel immédiat des dispositifs utilisés dans le cadre de l'investigation/étude (article 71, paragraphe 6, et article 68, paragraphe 6).
  6. Lorsqu’un Etat membre considère que les exigences du Règlement ne sont pas respectées sur son territoire, il peut révoquer, suspendre, mettre fin ou demander au promoteur de modifier l’investigation clinique/étude des performances. Il communique sa décision à la Commission et à tous les Etats membres (article 76, paragraphes 1 et 3, et article 72, paragraphes 1 et 3). Le promoteur ou l’investigateur transmet son avis relatif à ces mesures dans un délai de sept jours (article 76, paragraphe 2, et article 72, paragraphe 2).
  7. En cas de retrait de la demande d’investigation clinique/étude des performances avant qu’une décision définitive intervienne, le promoteur met cette information à la disposition de tous les Etats membres et de la Commission (article 76, paragraphe 4, et article 72, paragraphe 4).
  8. En cas d’interruption ou de fin anticipée d’une investigation clinique/étude des performances, le promoteur en informe l’Etat membre dans un délai de quinze jours, ou vingt-quatre heures lorsque l’arrêt temporaire ou la fin anticipée est lié à une raison de sécurité (article 77, paragraphe 1, et article 73, paragraphe 1).
  9. Une investigation clinique/étude des performances est réputée prendre fin avec la dernière visite du dernier participant, à moins que le protocole d'investigation clinique/plan d’étude des performances ne prévoie qu'elle se termine à un autre moment (article 77, paragraphe 2, et article 73, paragraphe 2).
  10. Le promoteur transmet dans l’année qui suit la fin de l’investigation clinique/étude des performances ou dans les trois mois suivant l'arrêt anticipé ou l'interruption temporaire, le rapport sur l’investigation clinique/étude des performances accompagné d’un résumé (articles 77, pagraphe 5 et 73, paragraphe 5)
  11. Le rapport et le résumé sont accessibles au public au plus tard lorsque le dispositif est enregistré et avant qu'il soit mis sur le marché ou immédiatement en cas d’arrêt anticipé ou d’interruption temporaire (article 77, paragraphe 7, et article 73, paragraphe 7).
  12. Le promoteur enregistre intégralement et notifie sans tarder à tous les Etats membres dans lesquels une investigation clinique/étude des performances est en cours tout événement indésirable grave ou toute défectuosité du DM intervenu dans un Etat membre ou dans un pays tiers dans lequel une investigation clinique/étude des performances est conduite suivant le même protocole/plan (article 80, paragraphes 1 et 2, et article 76, paragraphes 1 et 2).La Commission prend tous actes d’exécution relatifs aux investigations cliniques/études des performances (articles 81 et 77) (cf. Tableaux C et D).

RÉSUMÉ : 

Les investigations cliniques (études des performances dans le cas du DM DIV) ont pour finalité de conforter par des données cliniques suffisantes la conformité du DM aux exigences essentielles qui lui sont applicables. Les obligations imposées au promoteur et à l’investigateur dépendent de la classe de risque à laquelle appartient le DM, mais dans tous les cas elles supposent que le participant ou son représentant légal ait donné un consentement éclairé à sa participation à l’étude. Les investigations supposent également un avis préalable du comité d’éthique (CPP dans le cas de la France).

[1] Sur les évaluations cliniques (évaluations des performances), voir l’Exposé des motifs des Règlements (points 63-73 dans le cas du Règlement 2017/745 et 61-74 dans le cas du Règlement 2017/746).

[2]Sur les particularités de la notion de bénéfice/risque dans le cas particulier des DM DIV, voir l’Exposé des motifs du Règlement 2017/746, point 64.

[3] Exposé des motifs, points 33 pour le Règlement 2017/745 et 32 pour le Règlement 2017/746.

[4] Voir l’Exposé des motifs du Règlement 2017/745, point 48.

[5] Voir l’Exposé des motifs du Règlement 2017/746, point 45.

[6] Sont également exemptés de cette obligation les sutures, agrafes, produits d’obturation dentaire, appareils orthodontiques, couronnes dentaires, vis, cales, plaques, guides, broches, clips ou dispositifs de connexion pour lesquels ces deux conditions – données cliniques suffisantes et conformité à la spécification commune applicable – sont satisfaites (article 61, paragraphe 6, point b)).

[7] Il s’agit des recherches dénommées antérieurement recherches biomédicales.